http://hdl.handle.net/10900/42126 2026-06-12T10:40:20Z http://hdl.handle.net/10900/180747 Epifadin – A New Antimicrobial Peptide Polyene from the Human Microbiome and Chemical Total Syntheses to Study Lugdunin and Epifadin Motifs Dema, Taulant The alarming rise of antimicrobial resistance demands the discovery of novel compounds and mechanisms to combat multidrug-resistant pathogens. In this thesis, three natural products, namely epifadin, cystargolide, and lugdunin, were investigated through chemical synthesis, analytical methods, biological assays, and mechanistic studies. Epifadin, a highly unstable NRPS-PKS-NRPS hybrid isolated from Staphylococcus epidermidis, was structurally elucidated and shown to have a wide antimicrobial target spectrum while not exhibiting cytotoxicity. Due to its instability under physiological conditions, synthetic efforts focused on developing stable building blocks and epifadin-like derivatives to enable further structure-activity relationship studies. In addition, N-ethylcystargolides were obtained via semisynthetic modification of natural cystargolides and exhibited enhanced bioactivity compared to their parent compounds. Hemolysis and growth inhibition assays suggested that the improvement results from better cell penetration and ClpP protease inhibition. Finally, the mode of action of lugdunin was investigated using derivatives synthesized through solid-phase peptide synthesis and a combination of biological, spectroscopic, and computational methods. It was demonstrated that hydrogen bonding is essential for activity and that lugdunin forms peptide nanotubes that translocate protons and ions across bacterial membranes. Moreover, targeted structural modifications enabled lugdunin to penetrate the outer membrane of Gram-negative bacteria, leading to an extended antimicrobial spectrum. Overall, this thesis provides new insights into three antimicrobial scaffolds and contributes to the development of promising antibiotic candidates. 2026-06-12T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/180746 Improved Exploration through Transfer Learning in Multi-Armed Bandits Bilaj, Steven Reinforcement learning is a branch of machine learning that focuses on training an agent to interact with a dynamic environment to maximize its expected cumulative reward. In contrast to offline learning problems, where the training data is immediately available, the agent typically assembles its own data set by interacting with the environment. Since model performances heavily depend on the gathered training data, a key challenge is determining an exploration strategy at the potential cost of low immediate rewards to find a policy. This is known as the exploration-exploitation trade-off. This dissertation examines how to effectively re-balance the exploration-exploitation trade-off by transferring knowledge between tasks with a shared structure to enhance the agent's overall performance. The primary focus is on developing algorithms that reduce uncertainties in the model estimations by transferring information given various assumptions while providing theoretical bounds on the regret. The contributions span single-task transfer, meta-learning, multi-task learning and non-stationary environments in the multi-armed bandit setting. In a straightforward task-to-task transfer approach, where an expert is assumed to be available to the learner, we propose a dynamic convex combination of the expert and target model. We prove that when the expert's parameter vector is close to the true task related feature vector, the learner can exploit the expert's knowledge in the early steps of the algorithm and reduce the regret with high probability. A generalization would be to investigate feature vectors that are close in a subspace. We address this idea within the concept of meta learning, where an agent sequentially interacts with multiple tasks sampled from a common meta distribution. Under the assumption of a low-dimensional subspace structure in the meta distribution, we propose a framework to estimate the subspace with projection matrices and exploit it as prior information within an OFUL and Thompson sampling based algorithm. With each task the agent interacts with, it improves its estimation of the projections for exploitation in future tasks. Theoretical guarantees are provided with an emphasis on an improvement on the regret bound with respect to the dimensionality. In a clustered setting, we assume that tasks are grouped in clusters such that only tasks of the same cluster share the same feature vector. When the number of clusters is lower than the number of dimensions, it can be interpreted as a special case of the low-dimensional subspace setting. We explore the general clustered setting in a multi-task framework, where an agent interacts with a fixed number of tasks in parallel. The agent has access to a graph, where each node is associated with a different task. We introduce a network lasso based bandit algorithm that exploits the given graph such that it implicitly learns the cluster structure. Theoretical bounds show that, with a well suited graph, this approach offers significant improvements over other baselines. Finally, we address dynamic environments or piecewise-stationary settings, where the agent typically discards all collected data points upon detecting changes in the environment and retrains its model from scratch. Instead, we propose an algorithm that only discards data points directly associated with the environmental change and retains the rest. We show that intelligent transfer of data from previous segments can reduce exploration after each change and increase overall reward. This dissertation thus proposes multiple algorithms for transferring information in several multi-armed bandit settings with the purpose of optimizing exploration. We provide both theoretical guarantees and empirical evaluations showcasing significant improvements over existing methods. 2026-06-12T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/180667 Einflussfaktoren auf Verläufe einer Substitutionsbehandlung unter besonderer Berücksichtigung psychischer Komorbidität Schlösser, Caroline Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Substitutionstherapie, die ein unverzichtbarer Bestandteil in der Behandlung der Opioidabhängigkeit ist. Wichtige Therapieziele sind die Stabilisierung der Patienten durch Reduktion des illegalen Opioidkonsums, Verbesserung der psychischen und physischen Gesundheit und Möglichkeit der sozialen und beruflichen Reintegration. Die Forschungsarbeit untersucht, ob protektive und risikobehaftete Faktoren identifiziert werden können, die den Behandlungserfolg beeinflussen und in der Therapieplanung berücksichtigt werden sollten. Teilnehmer der klinisch prospektiven Studie waren Patienten der Substitutionsambulanz in Tübingen. Einschlusskriterien umfassten Volljährigkeit, bestehende Opioidabhängigkeit, Sprachkenntnisse und schriftliches Einverständnis. Von den 114 Patienten (Stand: 10.03.2022) wurden 68 Probanden (78%) rekrutiert. Die Datenerhebung, mit anschließender Stichprobenbeschreibung und Hypothesenprüfung, erfolgte in zwei Phasen: • t1: Durchführung von Einzelinterviews in einem fünfwöchigem Erhebungszeitraum. Die Dokumentation der Patientenmerkmale erfolgte mit einem Fragebogen. • t2: 6-Monats-Follow-Up, bei dem Daten zu Substitutionsstatus, Beigebrauch und beruflicher Entwicklung in einem Fragebogen dokumentiert wurden. 56 Probanden waren männlich und durchschnittlich 40 Jahre alt. Bei den Frauen betrug das Durchschnittsalter 36 Jahre. 90% wiesen eine weitere substanzbezogene Abhängigkeit auf, am häufigsten vertreten war die Nikotinabhängigkeit. Fast die Hälfte hatte eine dokumentierte psychische Komorbidität, am häufigsten genannt waren Depressionen mit einer Häufigkeit von 24%. Die Probanden befanden sich durchschnittlich seit 11 Jahren und 2 Monaten in Substitutionstherapie. Nach dem sechsmonatigen Beobachtungszeitraum zeigte sich, dass eine vorhandene Alkohol- und Nikotinabhängigkeit erhebliche Auswirkungen auf den Verlauf der Substitutionsbehandlung haben. Hohe Abhängigkeitswerte korrelieren mit einem erhöhten Risiko für einen Drogenbeikonsum und damit einhergehend mit einer erhöhten Rückfallwahrscheinlichkeit, was auch andere Studien bestätigen. Zudem zeigte sich, dass eine längere Therapiedauer nachweislich den Beikonsum reduziert und die Patienten stabilisiert. Wie auch schon in anderen Studien beschrieben wurde, konnte ein stark protektiver Einfluss nach erfolgter beruflicher Wiedereingliederung beobachtet werden. Die Probanden, bei denen eine berufliche Reintegration erfolgte, behielten mit hoher Wahrscheinlichkeit auch dauerhaft ihre Arbeitsstelle. Neben der beruflichen Situation konnte zudem der protektive Einfluss von sozialen Faktoren, wie Zufriedenheit mit dem Familienstand und ein unterstützendes Umfeld nachgewiesen werden. Eine stabile Wohnsituation erweist sich ebenfalls als wichtiger Schutzfaktor, während bestehende Obdachlosigkeit und instabile soziale Verhältnisse den Therapieerfolg gefährden. Psychische Komorbiditäten wirken sich unterschiedlich aus: aktuelle Probleme erhöhen das Rückfallrisiko und waren mit einer erhöhten Arbeitslosenquote assoziiert. Die Angabe von einer psychiatrischen Vorgeschichte, wie Depressionen und Einnahme von Psychopharmaka in der Vergangenheit, ist mit einem geringeren Drogenbeikonsum assoziiert und kann somit, als protektiver Faktor definiert werden. 2026-06-11T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/180666 Das striatale Transkriptom der Chorea Huntington im Kontext von Verhalten, Umwelt und Alter: Implementierung eines netzwerkanalytischen Ansatzes im transgenen Tiermodell Kilzheimer, Alexander Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss von environmental enrichment (EE) auf transgene BACHD Ratten, welche ein murines Modell der Huntington-Erkrankung darstellen. Angesichts der großen Variabilität von EE-Paradigmen mit im Allgemeinen positiven, aber teils divergierenden Effekten werden zwei unterschiedliche Varianten von EE verglichen, die sich in ihrem zeitlichen Aspekt unterscheiden. Die erste Variante besteht aus einem permanenten environmental enrichment, während die Tiere in der zweiten Variante erst im späteren Verlauf einem enriched environment exponiert werden. Aus translationaler Perspektive sollen diese Ansätze zwei Szenarien modellieren und vergleichen, in denen HD-AnlageträgerInnen bereits frühzeitig in Gesundheit bzw. Prodromalstadium einen mutmaßlich gesundheitsförderlichen Lebensstil führen oder diesen erst später nach Krankheitsmanifestation adaptieren. Das genutzte EE-Design intendiert eine Induktion von körperlicher Aktivität, kognitiver Stimulierung und sozialer Interaktion. Zum besseren Verständnis der Verbindung zwischen environmental enrichment und Progress des HD-Phänotyps wurde neben behavioralen Messungen auch die striatale Genexpression zu zwei Alterszeitpunkten untersucht. Diese ist von besonderem Interesse, da transkriptionelle Dysregulation einerseits einen wichtigen HD- Pathomechanismus darstellt und bereits im Prodromalstadium mit striatalem Schwerpunkt nachweisbar ist. Andererseits dient das Transkriptom als zentrales Verbindungsglied, um Verhaltens- und Umwelteinflüsse in das zelluläre Programm von Versuchstieren und HD-PatientInnen zu integrieren. Um den Effekt von Genotyp und environmental enrichment und auf das Krankheitsmodell zu beurteilen, wurden drei Gruppen bestehend aus Wildtyp (WT) und transgenen Ratten (BACHD) gebildet. Die erste Gruppe fungiert als Kontroll- und Referenzgruppe, in der die Tiere dauerhaft in Standardkäfigen in einem standard environment (SE) gehalten wurden. Ein Teil dieser Gruppe wurde nach sechs Monaten geopfert, der andere nach zwölf Monaten. Der Genotyp der Versuchstiere stellt die einzige systematisch manipulierte Variable in dieser Gruppe dar, wodurch prinzipiell Kausalaussagen über den Effekt der durch das Transgen modellierten HD- Erkrankung möglich sind. Die zweite Gruppe aus WT und BACHD Ratten wurde nach Trennung vom Muttertier dauerhaft in einem enriched environment gehalten und aufgrund der frühen und lebenslangen Umweltmodifikation als EEfrüh bezeichnet. Sie dient der Evaluation des Effekts einer möglichst frühzeitigen EE-Intervention und erlaubt in Verbindung mit der Kontrollgruppe eine Betrachtung des Transgen-Effekts in Abhängigkeit von Haltungsbedingungen. Auch die Tiere dieser Gruppe wurden nach sechs bzw. zwölf Monaten geopfert. Die dritte und letzte Gruppe bestand schließlich aus WT und BACHD Tieren, die initial wie die SE-Kohorten unter Standardbedingungen gehalten wurden, bis sie nach sechs Monaten einem enriched environment exponiert wurden, in dem sie weitere sechs Monate bis zur Opferung lebten. Aufgrund des verzögerten environmental enrichment wird diese Gruppe als EEspät bezeichnet und ermöglicht die Beobachtung, welchen Effekt ein EE zu einem späteren Zeitpunkt im Leben der Tiere hat, zu dem sich der Transgen-Effekt bereits über einen längeren Zeitpunkt entfalten konnte. Diese Tiere wurden nach zwölf Monaten geopfert. Nach sechs Monaten fand anders als in den vorherigen beiden Gruppen keine Opferung statt, da die Haltungsbedingungen bis dahin identisch zu denen der Kontrollgruppe waren. Sowohl zum Sechs- wie zum Zwölfmonatszeitpunkt wurden Verhaltensmessungen durchgeführt und die striatale Genexpression bestimmt. Zusätzlich wurde die Gewichtsentwicklung bis zur 22. Lebenswoche verfolgt. Mit dem vorgestellten Versuchsaufbau bearbeitet die vorliegende Arbeit folgende Fragestellungen und Hypothesen: I. Effekt des Genotyps: Welche Genotyp-induzierten Unterschiede finden sich zwischen BACHD und Wildtyp Ratten in Phänotyp und striatalem Transkriptom? - Hypothese 1.a (gerichtet): BACHD Tiere der Kontrollgruppe zeigen in Verhaltenstests insgesamt eine schlechtere Leistung als WT Tiere - Hypothese 1.b (ungerichtet): BACHD Tiere der Kontrollgruppe weisen eine partiell differentielle striatale Genexpression im Vergleich zu WT Tieren der Kontrollgruppe auf II. Effekt des Alters: Zeigen die beobachteten durch das Transgen vermittelte Veränderungen einen progressiven Alterseffekt? - Hypothese 2.a (gerichtet): Die in 1.a angenommenen phänotypischen Unterschiede sind zum Zwölfmonatszeitpunkt ausgeprägter als zum Sechsmonatszeitpunkt - Hypothese 2.b (gerichtet): In 1.b angenommene transkriptionelle Unterschiede zwischen den Genotypen sind zum Zwölfmonatszeitpunkt ausgeprägter als zum Sechsmonatszeitpunkt III. Modulierbarkeit des Transgen-Effekts durch environmental enrichment: Lassen sich diese Transgen-induzierten Veränderungen durch das verwendete environmental enrichment reduzieren? - Hypothese 3.a (gerichtet): Im Vergleich der SE Tiere mit beiden EE Gruppen zeigt sich in den Verhaltensdaten eine Interaktion von Genotyp mit Umwelt zugunsten eines geringeren Transgen-Effekts unter beiden EE-Bedingungen. - Hypothese 3.b (gerichtet): Die in 1.b angenommene differentielle Expression zwischen den Genotypen liegt in beiden EE-Gruppen reduziert vor. IV. Effekt eines früh oder spät einsetzenden environmental enrichment: Bestehen zwischen den beiden untersuchten Varianten des enriched environment Unterschiede in dessen Modifikation des Transgen-Effekts? - Hypothese 4.a (ungerichtet): Der in 3.a angenommene Interaktionseffekt unterscheidet sich zwischen früherer und späterer EE-Exposition. - Hypothese 4.b (ungerichtet): Die in 1.b angenommene differentielle Expression wird durch EEfrüh und EEspät unterschiedlich stark reduziert. Transgene Tiere präsentierten einen im Vergleich zum Wildtyp deutlich betroffenen Phänotyp, der nicht relevant durch die unterschiedlichen Haltungsbedingungen beeinflusst wurde. Die am stärksten beeinträchtigte Domäne fand sich im lokomotorischen Verhalten der Tiere während der Dunkelphase des Tageszyklus. BACHD Ratten zeigten zu beiden Alterszeitpunkten ein stark reduziertes Ausmaß lokomotorischer Aktivität. Deutliche mHTT-induzierte kognitive Defizite zeigten sich ebenfalls sowohl in der jüngeren als auch der älteren Kohorte. Eine moderate Steigerung Angst-bezogenen Verhaltens in BACHD-Ratten konnte zum Zwölfmonatszeitpunkt beobachtet werden. Zusätzlich zeigten transgene Tiere eine verstärkte Gewichtszunahme während der ersten Lebenswochen. In Gesamtschau stehen die erhobenen Verhaltensdaten in Einklang mit der zugehörigen Hypothese. Das auf den Tieren der SE12m Kontrollgruppe basierende Netzwerk der striatalen Koexpression enthielt fünf in ihrer Expression signifikant vom Genotyp der Tiere beeinflusste Module. Die Validierung des Netzwerks an internen wie externen murinen Expressionsdaten sowie an HD- PatientInnen führte zur Selektion von zwei Modulen, die über alle betrachteten Datensätze als konserviert angesehen werden konnten. Zusätzliche Evidenz für diese Auswahl ergab sich aus einer Konvergenzvalidierung mit der einfachen differentiellen Genexpressionsanalyse. Die differentielle Genexpression der Module betraf Gene, die insbesondere für gliale bzw. neuronale Funktionen von Bedeutung sind. Für diese Gene zeigte sich ausnahmslos eine geringere Expression in transgenen relativ zu Wildtyp Tieren. Diese Befunde stützen die in der zugehörigen Hypothese angenommenen Zusammenhänge. Die beobachteten phänotypischen Defizite transgener Ratten präsentierten sich zwischen den betrachteten Alterszeitpunkten partiell progredient. Angst-bezogenes Verhalten lag zum Zwölf- , nicht aber zum Sechsmonatszeitpunkt zwischen den Genotypen verändert vor. Kognitive Defizite zeigten eine Tendenz zur Verschlechterung in der älteren Kohorte. Lokomotorische Defizite schließlich waren in beiden Altersgruppen ähnlich stark ausgeprägt. Zusammengenommen lag bei älteren BACHD Ratten – wie in der aufgestellten Hypothese angenommen – ein im Mittel stärker beeinträchtigter Phänotyp vor. Zum Sechsmonatszeitpunkt fand in den betrachteten Modulen in nur sehr geringem Maße differentielle Expression statt. Die in der älteren Tierkohorte festgestellten deutlichen transkriptionellen Unterschiede zwischen den Genotypen stehen hierzu in Kontrast. Im Allgemeinen zeigte die Mehrheit der Modulgene eine altersassoziierte Änderung ihrer Expressionsrate. Die betrachteten Pseudo-Trajektorien in den jeweiligen Modulen umfassten im Wesentlichen dieselben Gene. BACHD Tiere konnten dabei tendenziell das Ausmaß der in WT Tieren gezeigten Expressionsänderung nicht gleichermaßen nachvollziehen. Passend hierzu deutete sich bei BACHD Tieren in Genen, die nur in Pseudotrajektorien eines der beiden Genotypen enthalten waren, ein Nichtnachvollziehen von im Wildtyp beobachteten Expressionsveränderungen an. Damit entsprechen die beobachteten den in der Hypothese formulierten Änderungen. Der Genotyp der Tiere hatte einen deutlichen Einfluss auf den beobachteten Phänotyp. Ein diese Unterschiede modulierender Interaktionseffekt zwischen Genotyp und Haltungsbedingung wurde in den Verhaltensmessungen nicht beobachtet. Vereinzelt zeigten sich milde bis moderate Umwelteffekte, die dann stets beide Genotypen betrafen. Einzig in den PhenoMaster-Daten zur Dunkelphase-Aktivität zeigte sich eine Interaktion beider experimentell manipulierter Variablen. Diese ist allerdings auf Unterschiede zwischen den Wildtyp-Subgruppen zurückzuführen und nicht auf eine veränderte Aktivität von transgenen Tieren in unterschiedlichen Haltungsbedingungen. Insofern unterstützen die erhobenen Daten die formulierte Hypothese nicht. Die unter Standardbedingungen aufgetretene ausgeprägte differentielle Expression von Modulgenen betraf unter beiden enriched environment Bedingungen nur vereinzelte Gene. In Modul Cyan wurde Anzahl an differentiell exprimierten Genen je nach betrachtetem Vergleich auf maximal vier und in Modul Purple auf maximal drei Gene begrenzt. Unter Standardbedingungen wurden kontrastierend hierzu jeweils 84 (Modul Cyan) bzw. 65 Gene (Modul Purple) in Abhängigkeit vom Genotyp unterschiedlich exprimiert. Dieser Ergebnisse entsprechen damit dem in der Hypothese antizipierten Effekt. Beide enriched environments unterschieden sich insgesamt nicht in ihrer Auswirkung auf den Phänotyp transgener Tiere. Der angenommene modulierende Effekt der Haltungsbedingung fand sich weder für frühes noch für spätes environmental enrichment. Die Hypothese kann durch diese Ergebnisse daher nicht unterstützt werden. Sowohl frühes als auch spätes environmental enrichment konnte die unter Standardbedingungen beobachteten mHTT-induzierten Expressionsänderungen stark reduzieren. Ein substanzieller Einfluss auf weitere Modulgene, die unter Standardhaltung keine differentielle Expression aufwiesen, wurde nicht beobachtet. In Modul Purple wurde die relative Änderung der Genexpression in transgenen Tieren in beiden enriched environments in vergleichbarem Umfang reduziert. Beide Umweltinterventionen schienen damit den gleichen normalisierenden Effekt auf die striatale Transkription gehabt zu haben. Für die Expression der Gene in Modul Cyan zeigte sich ebenfalls für beide EE-Varianten ein entsprechender angleichender Effekt, der unter später einsetzendem environmental enrichment stärker ausgeprägt zu sein schien. Die beiden Umweltinterventionen scheinen daher im Sinne der Hypothese zumindest partiell unterschiedlichen Einfluss auf die striatale Genexpression ausgeübt zu haben. 2026-06-11T00:00:00Z