Die Rolle von ASPP1 in akuten myeloischen Leukämien – Expression und Funktion des mit p53 assoziierten Tumorsuppressors

Abstract

Trotz enormer wissenschaftlicher Fortschritte in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), kann nur ein kleiner Anteil der Patienten dauerhaft von der meist tödlich verlaufenden Erkrankung kuriert werden. Welche Faktoren das Therapieergebnis dabei beeinflussen ist bislang nicht vollständig aufgeklärt. Im Gegensatz zu soliden Tumoren spielen inaktivierende Mutationen von p53, einem der zentralen Tumorsuppressoren, bei de-novo AML nur eine untergeordnete Rolle. Die Hypothese dieser Arbeit war daher, dass bei AML alternative Prozesse zur Inaktivierung des p53-Signalwegs führen. Eine mögliche Rolle könnte dabei die Dysregulation der Apoptose-stimulierenden-Proteine-von-p53 (ASPP) spielen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde deshalb die Rolle von ASPP1 in akuten myeloischen Leukämien untersucht. In einem ersten Schritt konnte eine signifikante Herabregulation der mittels quantitativer Real Time PCR gemessenen ASPP1-mRNA-Expression im Vergleich zu gesunden Probanden nachgewiesen werden. Eine Analyse verschiedener AML-Subgruppen ergab darüber hinaus signifikant verringerte ASPP1-Expressionen in prognostisch ungünstigen AML-Subgruppen. Im nächsten Schritt wurde in einem eigens etablierten ASPP1-Knock-Down-Zellmodell die Folge einer ASPP1-Herabregulation untersucht. Dabei zeigte die ASPP1-defiziente MOLM-14-Zelllinie eine deutlich geringere Apoptose-Induktion gegenüber der Behandlung mit Cytarabin und Daunorubicin sowie eine signifikant erhöhte Proliferationskapazität. Zuletzt konnte ein Anstieg der ASPP1-Expression im Zellmodell sowie in kultivierten primären AML-Blasten nach Behandlung mit dem DNA-Methyltransferase-Inhibitor Decitabin festgestellt werden. Zusammenfassend konnte ein möglicher Mechanismus demonstriert werden, wie sich leukämische Blasten trotz erhaltener p53-Funktion durch Herabregulation der ASPP1-Expression dem programmierten Zelltod entziehen können. Zudem konnte die therapierelevante proapoptotische Funktion von ASPP1 im Zellmodell untermauert werden. Die partielle Restauration der ASPP1-Expression nach Behandlung mit Decitabin stellt eine weitere Rationale zum Einsatz des DNA-Methyltransferase-Inhibitors in der Behandlung der AML dar. Weitergehende Untersuchungen sind notwendig, um ASPP1 als prognostischen Marker für das Therapieansprechen in AML zu etablieren.