Untersuchungen zur in vivo Modulation der frühen NK Zell Entwicklung unter 5-AzaCytidin

Abstract

Die durch NK Zellen verursachten Graft-versus-Leukämie Effekte (GvL) spielen eine entscheidende Rolle bei der Beseitigung minimaler Resterkrankungen der Leukämie nach allogener Stammzelltransplantation (SZT). Die initial aufgestellte Hypothese sagt, dass eine durch 5-AzaC induzierte und durch S100A-Proteine vermittelte Inflammationsreaktion die Vorläuferbildung der NK Zellen nach Stammzelltransplantation fördert und deren antitumorale Wirkung in der frühen posttransplantären Phase als innovatives Therapiekonzept zur Verstärkung von GvL-Effekten dienen könnte. Es konnte gezeigt werden, dass eine niedrigdosierte Gabe von 5-AzaC nach subletaler Bestrahlung zu erhöhten S100A8/A9 Proteinkonzentrationen im Serum an den frühen Untersuchungszeitpunkten, Tag 17 und Tag 21, führte. Zudem konnte eine beschleunigte Rekonstitution der NK Zellpopulation unter 5-AzaC-Gabe beobachtet werden. Diese war mit einem früherem Funktionalitätserwerb verbunden, was sich in einer erhöhten Zytotoxizität gegenüber der Zielzelllinie RMA-S äußerte. Nicht abschließend geklärt werden konnte, ob der gezeigte Effekt tatsächlich auf einer Monozyten-vermittelten NK Zell Stimulation oder auf einer direkten Wirkung von 5-AzaC auf NK Zellen beruht. Für ein besseres Verständnis der Monozyten - NK Zell Interaktion über S100A Proteine im inflammatorischen Tumormikromilieu laufen bereits Tumorinduktionsversuche. Im Rahmen dieser Versuche ist auch eine Bestimmung der optimalen Dosierungsintervalle sowie der Gesamtdosis geplant. Eine Verschiebung der Hämatopoese in Richtung der myeloischen Reihe durch die hypomethylierende Wirkung von 5-AzaC konnte nicht gezeigt werden. Um die Rolle von S100A9 in der frühen myeloiden und lymphoiden Differenzierung besser zu verstehen, werden von der AG André aktuell weitergehende Versuche durchgeführt, die unter anderem die Expression für die Hämatopoese relevanter Gene und Transkriptionsfaktoren von S100A9 Knockout Mäusen mit Kontrollmäusen vergleichen. Zusammenfassend liefert diese Arbeit weitere Hinweise auf eine Intensivierung der frühen GvL-Effekte zur Beseitigung der minimalen Leukämiereste durch die niedrig dosierte Gabe von 5-AzaC, ohne den zugrunde liegenden Mechanismus abschließend klären zu können.