Expression von NK-Zell-Rezeptorliganden und Zelllyse durch NK-Zellen nach Vorbehandlung von Neuroblastomzellen mit Posaconazol oder ATO

Abstract

Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor des frühen Kindesalters und stellt klinisch eine sehr heterogene Krebserkrankung dar, deren Verlauf von spontaner Regression bis zu therapierefraktären oder mehrfach rezidivierenden Fällen trotz intensiver multimodaler Therapie reicht. Die relevanteste chromosomale Aberration als Prädiktor für ein schlechtes Outcome ist die Amplifikation des MYCN-Genlokus. Die Hemmung der Expression dieses Onkogens ist somit ein vielversprechendes therapeutisches Ziel, welches zukünftig die schlechte Prognose von Hochrisiko-Neuroblastomen verbessern könnte. In dieser Arbeit wurde erstens die Wirkung von Arsentrioxid (ATO) auf Neuroblastomzellen hinsichtlich der Expression von N-myc untersucht. Dabei bestätigte sich der vorbeschriebene Effekt einer deutlichen Herunterregulation des Onkoproteins unter ATO-Einfluss. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass durch ATO nicht nur die Expression der aktivierenden NKG2D-Liganden steigt, sondern daraus auch eine signifikant gesteigerte NK-Zell-Aktivierung resultiert mit nachfolgend deutlich stärkerer Zytolyse der Tumorzellen. Der Effekt war dabei in MYCN-amplifizierten Zellen stärker ausgeprägt, sodass ein kausaler Zusammenhang mit der Herunterregulation des Onkoproteins naheliegt. Zusätzlich konnte in dieser Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch eine Behandlung der Neuroblastomzellen mit Posaconazol zur verstärkten Expression aktivierender NKG2D-Liganden, NK-Zell-Degranulation und NK-Zell-vermittelten Zytolyse führt. Insgesamt präsentieren sich somit sowohl ATO als auch das weniger toxische Posaconazol als potenzielle medikamentöse Kandidaten in der Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen zur Kombination mit den etablierten Therapeutika.