Inhaltszusammenfassung:
Das Pankreaskarzinom ist eine der führenden Krebs-bedingten Todesursachen in Deutschland. Bei einem Großteil der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein lokal-fortgeschrittenes oder metastasiertes Stadium der Erkrankung vor. Die therapeutischen Möglichkeiten sind in diesem Krankheitsstadium stark begrenzt und oftmals nur in geringem Maße wirksam, bezogen auf die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit.
Die onkolytische Virotherapie stellt ein relativ neues Therapiekonzept für die Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen dar. Sowohl das onkolytische Masern-Impfvirus MeV-SCD, als auch das onkolytische Vacciniavirus GLV-1h94 wurden genetisch mit einem Prodrug-Konvertase-System modifiziert, sodass durch die Viren infizierte Zellen in der Lage sind, nicht toxisches 5-Fluorocytosine intrazellulär in die chemotherapeutisch wirksame Substanz 5-Fluoruracil umzuwandeln. MeV-SCD, wie auch GLV-1h94 weisen bekanntermaßen eine onkolytische Wirkung gegen eine Mehrzahl an verschiedenen Tumorentitäten auf.
Das Ziel dieser Dissertationsarbeit war es zu ergründen, ob MeV-SCD und / oder GLV-1h94 in der Lage sind, Pankreaskarzinom-Zellen in vitro erfolgreich zu infizieren und zu lysieren. Die Untersuchungsmethoden umfassten FACS-Analysen, Fluoreszenz-Mikroskopie, Cell-viability Assays und Western Blot Untersuchungen an insgesamt acht verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien.
Alle acht für diese Arbeit untersuchten Pankreaskarzinomzelllinien zeigten sich empfänglich für eine onkolytische Virotherapie in einer Dosis / Zeit abhängigen Wirkweise. Eine primäre Resistenz einzelner Zelllinien gegen die virus-induzierte Onkolyse konnte erfolgreich entweder durch Eskalation der zur Infektion verwendeten Virusdosis / Verlängerung des Infektions-Zeitintervalls oder Utilisierung des Prodrug-Konvertase-Systems durchbrochen werden. Das Muster der Virusausbreitung und damit einhergehenden Onkolyse durch die eingesetzten, replikationskompetenten, onkolytischen Viren variierte jedoch stark zwischen den verschiedenen Zelllinie.
Die Erkenntnis, dass sowohl MeV-SCD als auch GLV-1h94 in der Lage sind Pankreaskarzinomzellen zu infizieren, lässt im Kontext der klinisch immer wichtiger werdenden Immuntherapie auf eine eventuell bedeutsame Rolle der Virotherapie schließen. Die onkolytische Virotherapie könnte durch eine Tumor-Inflammation als Immun-Modulator eine wirksame Immuntherapie des Pankreaskarzinoms ermöglichen.
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