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Das Ovarialkarzinom (OC) stellt den zweithäufigsten Genitaltumor der Frau dar und ist die fünfthäufigste Todesursache unter malignen Erkrankungen der Frauen weltweit. Eine zerebrale Metastasierung der OC ist selten und mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Datenlage dazu ist bisher gering.
Diese Arbeit besteht aus einem retrospektiven und einem experimentellen Teil.
1 Retrospektiver Teil:
Im retrospektiven Teil wurden die Daten von 24 Patientinnen mit metachronen ZNS-Metastasen (Kollektiv 1), die zwischen dem 01.01.2000 und dem 31.03.2019 an der Universitätsfrauenklinik Tübingen behandelt wurden, eingeschlossen. Ferner wurden die Daten von 125 Patientinnen ohne ZNS-Metastase (Kollektiv 2) analysiert, die zwischen dem 01.01.2008 und dem 31.12.2010 an der Universitätsfrauenklinik Tübingen an einem Ovarialkarzinom operiert wurden. Das Ziel der Analyse war die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen verschiedenen Faktoren und dem Outcome der Patientinnen.
Das mediane Alter bei Erstdiagnose (ED) des OC lag bei 63 Jahren (Kollektiv 2) vs. 52 Jahren (Kollektiv 1). Die Verteilung von FIGO-Stadien: Kollektiv 2: I-II 22,4%; III-IV 77,6% vs. Kollektiv 1: I-II 16,7% und III-IV 83,3%. Das Überleben lag im Kollektiv 2 durchschnittlich im Stadium I bei 88,5 Monaten, im Stadium IV bei 43,6 Monaten vs. im Kollektiv 1 I-II bei 64,75 Monaten, im Stadium III-IV bei 60,73 Monaten. Die Verteilung des Grading: Kollektiv 2: 10,4% G1, 22,4% G2, 67,2% G3 vs. Kollektiv 1: 33,3% G2 und 54,2% G3%.
Eine operative Versorgung des Primarius erfolgte bei 97,6% (Kollektiv 2) vs. 95,83% (Kollektiv 1). Hierbei erhielten 86,1% (Kollektiv 2) vs. 91,3% (Kollektiv 1) eine optimale Zytoreduktion (R<1cm). Das durchschnittliche Überleben betrug im Kollektiv 2 82,7 Monate bei R0; 28,3 Monate bei R2 und im Kollektiv 1 72,8 Monate bei R0 und 33,5 Monate bei R2.
Im Kollektiv 2 entwickelten 29,6% der Patientinnen Rezidive: 48,6 % platinsensibel, das mediane Alter bei Auftritt des Rezidivs betrug 62 Jahre, das mediane Zeitintervall zwischen ED und Rezidiv betrug 14 Monate. 78,4 % der Patientinnen mit Rezidiv sind gestorben, bei durchschnittlicher Überlebenszeit nach dem Rezidiv von 27 Monaten.
Im Kollektiv 1 zeigten 50% der Patientinnen Rezidive: 58,3% platinsensibel, das mediane Alter beim Auftritt des Rezidivs betrug 57 Jahre, das mediane Zeitintervall zwischen ED und Rezidiv betrug 25 Monate. Bis auf eine Patientin ist das Rezidiv stets vor der ZNS-Metastase detektiert worden. Das mediane Zeitintervall zwischen dem Rezidiv und der ZNS-Metastase betrug 11 Monate. 58,3% der Patientinnen mit Rezidiv sind gestorben. Die Überlebenszeit nach Rezidiv betrug im Durchschnitt 44,7 Monate.
Eine extrakranielle Fernmetastase wurde bei 55,2% der Patientinnen des Kollektivs 2 vs. bei 91,7% (Kollektiv 1) festgestellt. Das mediane Zeitintervall zwischen ED des Ovarialkarzinoms und der extrakraniellen Fernmetastase betrug im Median 5 Monate bei Kollektiv 2 vs. 22 Monate bei Kollektiv 1.
Das mediane Alter bei Auftritt der ZNS-Metastasierung lag bei 60 Jahren, das Zeitintervall zwischen ED des Ovarialkarzinoms und der ZNS-Metastasierung lag im Median bei 29 Monaten. Die mediane Überlebenszeit nach der ZNS-Metastase betrug 3 Monate. Bis auf eine Patientin wurden die extrakraniellen Filiae vor der ZNS-Metastase beobachtet. Das mediane Zeitintervall zwischen den extrakraniellen Filiae und der ZNS-Metastase betrug 23 Monate. Es zeigte sich, dass das Fehlen von extrakraniellen Fernmetastasen bei ED des OC mit einer verzögerten Manifestation von ZNS-Metastasen (48 Monate vs. 23 Monate im Median) korreliert ist. Die Überlebenszeit nach ED betrug im Median 37 Monate (Kollektiv 2) vs. 53 Monate (Kollektiv 1).
Ein FIGO Stadium I-II und ein optimaler Resektionsstatus (R<1cm) sind mit einem signifikanten Überlebensvorteil in Kollektiv 1 und 2 assoziiert. Das Fehlen einer extrakraniellen Metastasierung ist nur bei Kollektiv 2 mit einem signifikanten Überlebensvorteil verbunden, nicht bei Kollektiv 1. Das Vorhandensein eines Rezidivs zeigte keinen Überlebensnachteil in den Kollektiven 1 und 2. Ein Überlebensvorteil anhand des Gradings wurde bei Kollektiv 2, nicht bei Kollektiv 1 festgestellt. Alle unsere Patientinnen in Kollektiv 1 zeigten G2 oder G3.
2 Experimenteller Teil:
Im experimentellen Teil wurde die HER1-4 -Expression im Primarius (n=8) und in der ZNS-Metastase (n=15) bei insgesamt 16 Patientinnen immunhistochemisch untersucht. Neben der grundsätzlichen Expressivität einzelner Rezeptoren bei Ovarialkarzinomen zielte die Untersuchung insbesondere auf mögliche Unterschiede der Expressivität zwischen Primarius und ZNS-Metastase ab.
In der vorliegenden Arbeit zeigten sich bei der Expressivität von HER signifikante Unterschiede innerhalb der verschiedenen Rezeptorklassen. Während HER2 sowohl beim Primarius als auch bei der ZNS-Metastase negativ war (0%), zeigte sich bei HER1 eine ausgeprägte Heterogenität zwischen Primarius (14.3%) und ZNS-Metastase (85,7%). Eine leichte Heterogenität zeigt sich auch bei der HER3 Expression zwischen Primarius (42,6%) und ZNS-Metastase (62,5%). Die Expressivität von HER4 war demgegenüber in Primarius und ZNS-Metastase jeweils gleich ausgeprägt und lag bei 28,6% für HER4. Im Kollektiv 3 wurde eine Überexpression von HER4 in der ZNS-Metastase nur beobachtet, wenn auch eine Überexpression im Primarius festgestellt wurde.
Aufgrund der limitierten Zahl der in die Studie eingeschlossener Patientinnen und der bis dato stark begrenzten Datenlage, bleiben weitere Studien zur HER1-4 Expressivität bei Ovarialkarzinomen und ZNS-Metastasen wünschenswert. |
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