Disease Gene Identification in Autosomal Recessive Hereditary Ataxias

Abstract

Hereditary cerebellar ataxias manifest themselves both clinically and genetically as extremely heterogeneous movement disorders. The disorders of balance and movement coordination that characterize these diseases are caused by a progressive degeneration of cerebellar Purkinje cells. Optic atrophy, retinitis pigmentosa, cognitive impairment, epileptic seizures and peripheral neuropathies are some of the other symptoms that can occur in connection with cerebellar ataxia. To date, variants are known in 251 genes that can cause autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked and mitochondrial forms of cerebellar ataxia. Despite this high number, about 50% of patients with ataxic symptoms do not have a genetically confirmed diagnosis. The identification of the disease-causing genes is essential for the development of standardized, comprehensive and cost-effective genetic tests. On the other hand, it also forms the basis for therapy-orientated research and the development of effective and targeted therapies. In this work, I am focusing on autosomal recessive inherited ataxias. I identified possible disease-causing gene alterations in silico and confirmed them by PCR and subsequent Sanger sequencing. In the cohort, which consists of 103 families, variants in known ataxia-causing genes were detected in 6 families. A synonymous variant in the MTPAP gene was classified as non-disease-causing by further investigation at the protein level. In addition, I identified the GPAA1 gene as a new ataxia-causing gene in 2 other families. A thorough functional investigation of newly discovered disease-causing genes and variants is being conducted separately from this project.

Hereditäre cerebelläre Ataxien manifestieren sich sowohl klinisch als auch genetisch als extrem heterogene Bewegungsstörungen. Die für diese Erkrankungen charakteristischen Störungen der Balance und der Bewegungskoordination entstehen aufgrund einer progressiven Degeneration cerebellärer Purkinje Zellen. Optikusatrophie, Retinitis pigmentosa, kognitive Beeinträchtigungen, epileptische Anfälle, periphere Neuropathien sind einige weitere Symptome, die im Zusammenhang mit einer cerebellären Ataxie auftreten können. Bislang sind Varianten in ca. 250 Genen bekannt, die autosomal dominante, autosomal rezessive, X-chromosomale und mitochondriale Formen der cerebellären Ataxien verursachen können. Trotz dieser hohen Zahl haben in etwa 50% der Patienten mit ataktischen Symptomen keine genetisch gesicherte Diagnose. Die Identifizierung der krankheitsverursachenden Gene ist zum einen für die Diagnostik zur Entwicklung standardisierter, umfangreicher und kostengünstiger Gentests essenziell. Zum anderen stellt sie aber auch die Basis für die therapieorientierte Forschung und Entwicklung wirksamer und zielgerichteter Therapien dar. In meiner Doktorarbeit konzentriere ich mich auf autosomal rezessiv vererbte Ataxien. Ich identifizierte mögliche krankheitsverursachende Genveränderungen in silico und bestätige sie mittels PCR und anschließender Sanger-Sequenzierung. Insgesamt wurden in der Kohorte, die aus 103 Familien besteht, in 6 Familien Varianten in bekannten Ataxie-verursachenden Genen nachgewiesen. Eine synonyme Variante im MTPAP Gen wurde durch weiterführende Untersuchung auf Protein-Ebene als nicht krankheitsauslösend eingestuft. Zudem habe ich das GPAA1 Gen als neues, Ataxie-verursachendes Gen in 2 weiteren Familien identifiziert. Eine gründliche funktionelle Untersuchung neu entdeckter krankheitsverursachender Gene und Varianten wird separat von diesem Projekt durchgeführt.