Inhaltszusammenfassung:
Vestibularisschwannome stellen 8% der intrakraniell wachsenden Tumore dar und sind im Kleinhirnbrückenwinkel lokalisiert. Es handelt sich um benigne und langsam wachsende Tumore deren Ursprung in den Schwannzellen des N. vestibularis liegt. In den meisten Fällen treten sie sporadisch-unilateral auf. Ein geringer Teil ist allerdings mit dem autosomal-dominanten Krankheitsbild der Neurofibromatose Typ 2 assoziiert. Hier treten im Krankheitsverlauf Vestibularisschwannome typischerweise bilateral auf. Das Manifestationsalter sporadischer Tumore liegt meist zwischen der vierten und fünften Lebensdekade und kann durch die MRT – Bildgebung recht zuverlässig diagnostiziert werden. Aus therapeutischer Sicht kann je nach Tumorgröße, Symptomatik, Patientenalter und -konstitution zwischen den Optionen einer „wait and scan“ Strategie, der Mikrochirugie sowie der Radiochirugie gewählte werden. Speziell nicht operable, multimorbide PatientInnen und insbesondere PatientInnen mit NF2 würden von neuen und alternativen Behandlungsoptionen profitieren. Gemäß der vorliegenden Literatur stehen diesbezüglich vor allem immuninfiltrative Prozesse, als auch Veränderungen des Immuncheckpoint-Signalwegs im Fokus.
Daher wurde in dieser Arbeit die Expression von Immunzellinfiltraten und Immuncheckpoint-Markern in einer großen Kohorte von Vestibularisschwannomen untersucht. Insgesamt wurden 1272 Vestibularisschwannome in Tissue Microarrays zusammengefasst. Im weiteren Verlauf wurden diese, mit den Tumor assoziierten Makrophagen Markern (CD163 und CD68) und den Tumor infiltrierenden Lymphozyten Markern (CD3 und CD8), versehen. Die Bewertung erfolgte anhand der Färbeintensität sowie der Quantität der angefärbten Tumorzellen. Teils wurden hierfür semiquantitative Scores genutzt (TAMs), in den anderen Fällen (CD3 und CD8) erfolgte eine genaue Zählung der positiv gefärbten Zellen. Somit konnte für jeden immunhistochemischen Marker eine Ausprägung innerhalb der Vestibularisschwannome erfasst werden. In der Kombination von mehreren klinischen Parametern erfolgte die statistische Auswertung. Alle vier ausgewählten Marker konnten erfolgreich detektiert und in ihrer unterschiedlichen Expression beurteilt werden. Somit konnte ein klarer Zusammenhang zwischen der Tumorgröße und einer erhöhten Expression von TAMs als auch von TILs aufgezeigt werden. Zusätzlich weisen ältere PatientInnen ebenfalls eine höhere inflammatorische Ausprägung auf. Eine weitere Assoziation konnte zu dem Proliferationsindex MIB1 aufgezeigt werden. Tumore mit einer hohen Inflammatorischen Zellzahl weisen ebenfalls einen erhöhten MIB1 Score auf. Gleichzeit konnte allerdings bei der Kohorte von Neurofibromatose Typ 2 PatientInnen jeweils eine geringere Expression von Immunzellinfiltrationen zu dem restlichen Kollektiv festgestellt werden.
Ein weiterer Ausblick konnte durch die nochmals separierte Kohorte von hoch und niedrig exprimierenden Inflammatorischen Fällen (n = 20) geliefert werden. Diese wurden im Flächenschnitt mit den Immuncheckpoints CTLA4 und PD-L1, sowie mit CD47 und SIRP alpha versehen. Dabei konnten keine genaueren Erkenntnisse im Bezug auf die Immuncheckpoints gewonnen werden. Einen eindeutigen Zusammenhang zu Tumoren mit einer ausgeprägten Immunzellinfiltration war nicht erkenntlich. Hier könnte in der Zukunft eine etwas größere Kohorte eventuell mehr Aufschluss liefern. Bei der SIRP alpha Expression ist jedoch ein Zusammenhang mit der Gruppe der hoch exprimierenden Fällen angedeutet gewesen.
Ob diese Ergebnisse nun eine Option für neue Behandlungsansätze darstellen ist noch fraglich. Zumal nicht alle Zusammenhänge zwischen den Expressionsunterschieden verstanden sind. Diese Unklarheiten bieten und erfordern weiteren Forschungsbedarf. Letztendlich stellt diese Arbeit aber eine breite Basis für weitere neue Ansätze dar.
vestibular schwannoma