Inhaltszusammenfassung:
Weichteilsarkome sind seltene maligne Tumore mesenchymalen Ursprungs, die etwa
1 % aller neu diagnostizierten Krebserkrankungen in Deutschland ausmachen.
Die Heterogenität und geringe Inzidenz dieser Malignome stellt eine Herausforderung
für Diagnostik und Therapie dar, weshalb eine spezialisierte Versorgung an
Sarkomzentren notwendig ist.
Die Cannabinoide Cannabidiol (CBD) und Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) gewinnen
im klinischen Alltag als Supportiva zunehmend an Bedeutung. In Deutschland sind
CBD und THC beispielweise zur Behandlung einer Spastik im Rahmen einer Multiplen
Sklerose, Kachexie bei AIDS Patienten oder als Antiemetikum bei Chemotherapieinduzierter
Übelkeit zugelassen. Eine Vielzahl von experimentellen Studien untersucht
zudem die antineoplastische Wirkung von Cannabinoiden in diversen Tumorentitäten.
Die O-linked β-N-acetyl Glucosamine Transferase (OGT) ist als Schlüsselenzym an
einer Vielzahl zellulärer Regulationsmechanismen involviert. Eine dysregulierte OGTAktivität
wurde in einer Vielzahl von neurodegenerativen, aber auch malignen
Erkrankungen nachgewiesen.
Unsere Arbeitsgruppe veröffentlichte im Jahr 2020 Forschungsergebnisse, die eine
OGT-abhängige Wirkung von THC in akuten Leukämien beschreibt.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte die antineoplastische Wirkung von THC und CBD
in Weichteilsarkom-Modellen untersucht werden. Anschließend wurde ein möglicher
OGT-abhängiger Effekt der antineoplastischen Wirkung von Cannabinoiden evaluiert.
Die Apoptoseinduktion wurde dabei mittels einem Annexin-V basierten Assay
durchflusszytometrisch (FACS) quantifiziert. Zur Evaluation des
Proliferationsverhaltens wurde eine mikroskopische Zellzählung durchgeführt, um die
Verdopplungszeit zu beurteilen. Die Zellmigration wurde mit einem sog.
Wundheilungsassay untersucht.
Unsere Untersuchungen bestätigen zunächst die Expression der Cannabinoid-
Rezeptoren CB1 als auch CB2 in den untersuchten Weichteilsarkom Zelllinien.
Sowohl für THC als auch für CBD konnte in der Konsequenz eine dosisabhängige
Induktion der Apoptose in den untersuchten Weichteilsarkom-Modellen gezeigt
werden.
Weitere Analysen bewiesen zudem einen antiproliferativen und
migrationshemmenden Effekt beider Cannabinoide. Interessanterweise konnten diese
Effekte in Konzentrationen unterhalb des jeweils ermittelten IC50-Werts für die
Apoptose-Induktion beobachtet werden, was wichtige Informationen für ein mögliches
therapeutisches Fenster liefert. Erwähnenswert ist die Beobachtung eines stärkeren
antineoplastischen Effektes durch CBD im Vergleich zu THC, was zudem in Hinblick
der fehlenden psychotropen Nebenwirkungen für die klinische Anwendung günstig
erscheint.
Zur systematischen Untersuchung OGT-abhängiger Effekte der Cannabinoide wurden
OGT-defiziente Zellmodelle mithilfe lentiviral vermittelter RNA-Interferenz generiert.
In allen Zellmodellen mit reduzierter OGT-Expression konnte tendenziell eine
verringerte Induktion der Apoptose, eine reduzierte Proliferationsrate und eine
verlangsamte Zellmigration beobachtet werden.
Eine OGT-abhängige Wirkung von Cannabinoiden konnte dabei experimentell in
Bezug auf die Apoptose-Induktion und die antiproliferative Wirkung verifiziert werden.
Im Hinblick auf das Migrationsverhalten zeigten sich divergente Effekte in Bezug zur
OGT-Expression.
Mit dieser Dissertation konnte eine erste fundierte wissenschaftliche Grundlage über
den antineoplastischen Effekt der Cannabinoide THC und CBD in Weichteilsarkomen
erarbeitet werden. Dies dient als Basis für zukünftige präklinische Studien zur
Evaluierung einer potenziellen neuen Therapieoption mit Cannabidiol und Δ9-
Tetrahydrocannabinol in Weichteilsarkomen.
