Neue therapeutische Ansätze zur Behandlung der Diuretikaresistenz unter differenzierter Betrachtung von Bumetanid, Furosemid und Indapamid

Abstract

Diuretikaresistenz ist ein häufiges klinisches Problem unter chronischer Diuretikatherapie und bezeichnet eine zunehmend verminderte Natrium- und Flüssigkeitsausscheidung pro Menge an verabreichtem Diuretikum. Ursachen können sowohl pharmakokinetischer als auch -dynamischer Natur sein. Ziel der Arbeit war es, neue therapeutische Ansätze zur Behandlung der Diuretikaresistenz zu entwickeln. Zur quantitativen Analyse der Diuretikakonzentrationen wurden prozeßoptimierte chromatographische Trennverfahren (HPLC) entwickelt und nach ICH-Richtlinien validiert. In einer ersten Studie wurde am Modell der pharmakokinetischen Diuretikaresistenz intraindividuell die Wirkung von Bumetanid und Furosemid bei zunehmender Verminderung der tubulären Sekretionskapazität verglichen. Während sich die Pharmakokinetik beider Arzneistoffe gleichartig veränderte, führte Bumetanid unabhängig vom Grad der Sekretionshemmung zu einer höheren fraktionellen Natriumausscheidung und einer effizienteren Natriurese. Dies ist als Folge einer intratubulär höheren Affinität von Bumetanid am Na+K+2Cl--Kotransporter zu sehen und kann bei Patienten mit eingeschränkter tubulärer Sekretionskapazität und Diuretikaresistenz von Vorteil sein. In einer zweiten Studie wurde bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Wirkung des Thiazid-Analogons und Vasodilatators Indapamid auf renale Hämodynamik und natriuretische Wirksamkeit von Furosemid untersucht. Bei unveränderter systemischer Hämodynamik führte Indapamid zu einer Zunahme von GFR und renalem Blutfluß sowie einer verminderten Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Beziehung von Furosemid. Dies ist auf eine überwiegend afferente Vasodilatation - sowohl direkt, als auch durch fehlende Aktivierung der tubuloglomerulären Rückkopplung - mit nachfolgend erhöhtem Natriumangebot am Wirkort der Schleifendiuretika bedingt. Indapamid stellt somit bei chronischer Herzinsuffizienz und Diuretikaresistenz einen vielversprechenden neuen therapeutischen Ansatz dar.

Diuretic resistance is a common clinical phenomenon and terms a progressive loss in diuretic efficiency as a consequence of pharmacokinetic and/or -dynamic alterations. Aim of the present work was to develop novel therapeutic concepts for the treatment of diuretic resistance in different diseases. In addition, improved HPLC-methods for the quantitative analysis of different diuretics were established and validated according to ICH-criteria. In a first clinical trial, the natriuretic efficiency of furosemide and bumetanide was compared intraindividually during progressive inhibition of tubular secretion by probenecid. Whereas pharmacokinetic parameters of both drugs were affected similarly, bumetanide resulted in a higher fractional and cumulative sodium excretion, irrespective of the reduction in tubular secretion capacity. This is explained by a higher intratubular affinity of bumetanide at the luminal Na+K+2Cl--cotransporter and advantageous in patients with reduced tubular secretion capacity and diuretic resistance. The second clinical trial assessed the effects of indapamide, a thiazide analogon and vasodilatator on renal hemodynamics and loop diuretic efficiency in patients with congestive heart failure. Indapamide treatment had no effect on systemic hemodynamics and cardiac function. However, GFR and renal blood flow increased significantly and the rightward shift of the dose-response-curve of furosemide was corrected. This results from a predominantly afferent arteriolar vasodilation, both directly and by a lack of tubuloglomerular feedback activation. Subsequently reduced proximal tubular reabsorption results in an increased delivery of sodium to the loop diuretic site of action. Indapamide may hence present a novel therapeutic option in patients with congestive heart failure and diuretic resistance, clearly warranting further clinical studies.