Clcn2 polymorphisms in Africans from an endemic malaria area

Abstract

The human malaria parasite Plasmodium falciparum has been demonstrated to activate ClC-2 Cl- channels of the host erythrocyte. The activated channels contribute to the host cell volume homeostasis. From a population living in a malaria-endemic area (Gabon), all 24 Clcn2 exons were sequenced to evaluate the possible role of the Clcn2 gene in malaria. Six amino acid exchanges in the intracellular N-terminus (P48R, R68H), in a putative extracellular loop (G199A), or in the intracellular C-terminus (R646Q, R725W, R747H) were identified in low frequency in the Africans but not at all in a Caucasian control group. Heterologous expression of these polymorphisms in Xenopus laevis oocytes demonstrated their functional significance as determined by two-electrode voltage-clamp. In conclusion, the Africans' gene pool comprises Clcn2 polymorphisms that may affect ClC-2 channel function. The low prevalence of the functional amino acid exchanges precludes, however, safe conclusions as to their impact on the course of malaria.

Der menschlichen Malariaparasit Plasmodium falciparum aktiviert den ClC-2 Cl- Kanal des Wirtserythrozten. Die aktivierten Kanäle beeinflussen die Homeostase des Wirtszellvolumens. Ziel dieser Arbeit war es die mögliche Rolle des Clcn2 Gens für den Verlauf der Malariainfektion abzuschätzen. Dafür wurden alle 24 Clcn2 Exone einer afrikanischen Population eines Malaria Endemiegebietes (Gabon) sequenziert. Sechs Aminosäurenaustausche, im intrazellulären N-Terminus (P48R, R68H), in der mutmaßlichen extrazellulärer Schleife (G199A) und im intrazellulären C-Terminus (R646Q, R725W, R747H), wurden in niedriger Frequenz bei den Afrikanern aber nicht in der kaukasischen Kontrollgruppen identifiziert. Die heterologe Expression dieser Poymorphismen in Xenopus laevis Oozyten zeigte in elektrophysiologischen Voltage-Clamp-Ableitungen ihre funktionelle Bedeutung. Zusammenfassend besteht der Genpool der Afrikaner aus Clcn2 Polymorphismen, welche die ClC-2 Kanalfunktion beeinflussen könnten. Die niedrige Prävalenz der funktionellen Aminosäurenaustausche schließen jedoch sichere Rückschlüsse ihres Einflusses auf den Verlauf der Malariaerkrankung aus.