-866G/A Polymorphismus in der Promotorregion von Uncoupling Protein 2 - Auswirkung auf den Glukosemetabolismus

Abstract

Bei der Suche nach den genetischen Ursachen des Diabetes mellitus Typ 2 hat sich das Uncoupling Protein 2-Gen, welches für ein Kanalprotein der inneren Mitochondrienmembran kodiert, als interessantes Kandidaten-Gen herausgestellt. In der Promotorregion dieses Gens wurde der -866G/A Polymorphismus gefunden, dem zugehörigen A-Allel wurde in einigen vorausgehenden Studien ein Zusammenhang mit Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen.

Wir haben in der Tübinger Familienstudie mittels einer Phänotyp-Genotyp-Assoziationsstudie die Auswirkungen des -866G/A Polymorphismus erforscht, besonders im Hinblick auf den Glukosemetabolismus. Ein Kollektiv von insgesamt 529 Probanden wurde hinsichtlich des Polymorphismus genotypisiert und anschließend mit Hilfe des oralen Glukosetoleranztests be-züglich Plasmaglukose, Insulinsensitivität, und Insulinsekretion untersucht. Eine Untergruppe dieser Kohorte wurde mit der indirekten Kaloriemetrie auf Unterschiede in der Substratoxidation getestet. Weiterhin unterzogen sich 201 Probanden aus einer Kollaborationsstudie mit einer niederländischen Arbeitsgruppe einem hyperglykämischen Clamp.

Die Ergebnisse der Tübinger Familienstudie bestätigen größtenteils die oben genannten Forschungsarbeiten: Wir finden in einer süddeutschen Population das A-Allels des -866G/A Poly-morphismus assoziiert mit einer erhöhten Plasmaglukose im OGTT (basal: p=0.03, nach 2h: p=0.01), einer leicht eingeschränkten Insulinsensitivität (OGTT: p=0.055 bei AA vs. GX), einer verminderten Steigerung der Glukoseoxidation unter Hyperinsulinämie (euglykämischer Clamp: p=0.03 bei AA vs. GX), sowie einer relativ zur Insulinsensitivität eingeschränkten Insulinsekre-tion (Disposition Index aus dem OGTT: p=0.036 bei AA vs. GX). All diese Befunde könnten einen Zusammenhang des A-Allels des -866G/A Polymorphismus mit einem erhöhten Diabetes mellitus Typ 2-Risiko erklären. In der niederländischen Population zeigt sich jedoch im hyperglykämischen Clamp bei A-Allel-Trägern eine höhere Insulinsekretion (1. Phase: p=0.01, 2. Phase: p=0.04). Diese Diskrepanz lässt sich durch Populations- und Untersuchungsunterschiede, sowie durch Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen begründen.

Die Ergebnisse der Tübinger Familienstudie haben jedenfalls gezeigt, dass das Uncoupling Protein 2-Gen mit dem -866G/A Polymorphismus in der Promotorregion ein wichtiges Kandida-ten-Gen bei der Entstehung des Typ 2 Diabetes mellitus darstellt, und dass die weitere Er-forschung dieses Gens einen Teil dazu beitragen kann, die Ursachen dieser Erkrankung besser zu verstehen und frühzeitiger zu behandeln.

Uncoupling protein 2 is involved in energy metabolism and in regulating glucose stimulated insulin secretion in pancreatic beta cells. The prevalent -866G/A polymorphism in the promoter of UCP2 has been shown to be associated with type 2 diabetes, obesity and impaired insulin secretion in some but not in all studies. We therefore studied the impact of this variant especially on glucose metabolism. A cohort from Tübingen, Germany (N=529) underwent an oral glucose tolerance test and were tested on plasma glucose concentration, insulin sensitivity and insulin secretion. A subgroup (N=141) was also tested with indirect calorimetry on differences in glucose and lipid oxidation rate. Another cohort from the Netherlands underwent a hyperglycemic, hyperinsulinemic clamp (10 mM). We find in our German population in carriers of the A-allele higher plasma glucose concentrations (fasting: p=0.03, after 2h: p=0.01), a decreased insulin sensitivity (p=0.055 in AA vs. GX), less ... (p=0.03 in AA vs. GX) and impaired insulin secretion ... (disposition index: p=0.036 in AA vs. GX). All those findings could explain an association of the -866G/A polymorphism with type 2 diabetes.

However, we find an increased insulin secretion in carriers of the A-allele in our Netherlands cohort (first phase: p=0.01, second phase: p=0.04). This discrepancy could be explained by differences in population and testing, and by interactions within genes or of genes with the environment. Our results show that there is an impact on glucose metabolism and therefore on the development of type 2 diabetes. Further investigation might contribute to a better understanding of this disease and to improvement of therapy.