Die Rolle des mTOR2-Komplexes bei der Regulation der Natrium- und Kaliumausscheidung im distalen Tubulus der Niere

Abstract

Der mTOR-Signalweg spielt eine grundlegende Rolle bei der Regulation von zellulären Homöostasemechanismen. Die bisher vorliegenden Daten beziehen sich in erster Linie auf den mTORC1, während der mTORC2 und im Speziellen seine nierenspezifische in-vivo-Funktion relativ unerforscht ist. In-vitro-Experimente mit immortalisierten Nierenepithelzellen deuteten auf eine Beteiligung von mTORC2 bei der Regulation des epithelialen Natriumkanals ENaC durch Phosphorylierung der SGK1 hin. Um die in-vivo-Relevanz dieser in-vitro-Befunde zu erforschen, generierten wir mTORC2-Knockout-Mäuse, bei denen dieser Komplex durch Entfernung des Rictor-Gens im distalen Tubulus der Niere ausgeschaltet wurde. Diese Rictorfl/fl*KspCre-Mäuse (mTORC2-Knockout) waren lebensfähig und zeigten unter Kontrollbedingungen keinerlei phänotypische Auffälligkeiten. Bei Gabe einer Niedrigsalz/Normalkalium-Diät waren die Rictorfl/fl*KspCre -Tiere wie auch die Wildtyp-Tiere, in der Lage ihre Na+-Ausscheidung über den Urin adäquat zu drosseln, während die Gabe einer NS/HK-Diät zu einer moderaten Hyperkaliämie bei den Rictorfl/fl*KspCre -Tieren führte. Die Behandlung mit einer Niedrigsalz/Hochkalium-Diät führte bei den mTORC2-Knockout-Mäusen zu einem fulminantem Gewichtsverlust, einer Hyperkaliämie und einem akuten Nierenversagen innerhalb von vier Tagen. Derselbe Phänotyp konnte nach kontinuierlicher Behandlung mit dem ENaC-Blocker Triamteren beobachtet werden. Immunfluoreszenzmikroskopisch konnte bei den Rictorfl/fl*KspCre-Tieren eine nicht vorhandene Phosphorylierung der SGK1 (an Ser422), PKCα (an Thr657) und Akt (Ser493) nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse bestätigen die lebensnotwendige Rolle von mTORC2 bei der aldosteronvermittelten, distal-tubulären Regulation des Na+- und K+-Haushalts unter klinisch relevanten Bedingungen. Hierbei spielt mTORC2 eine entscheidende Rolle bei der K+-Sekretion unter salzarmen bzw. Salzverlust-Bedingungen.