Manifestation von Resistenzmutationen auf Hepatitis-B-Virus RNA-Replikationsintermediaten bei der Nukleos(t)id-Analoga-Therapie chronischer Hepatitis-B-Patienten

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URI: http://hdl.handle.net/10900/59745
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-597452
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-1169
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2015
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Bock, Claus-Thomas (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2015-02-12
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Hepatitis B , RNS , Mutation
Other Keywords: antivirale Therapie
Resistenzmutation
Nukleosid-Analoga
Nukleotid-Analoga
Lamivudin
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Anhand molekulargenetischer Analysen bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B wurde untersucht, ob die durch den Selektionsdruck der Nukleosid-Analoga-Therapie mit Lamivudin entstandenen Resistenzmutationen der HBV-Polymerase (Reverse-Transkriptase-Domäne), nur auf den HBV-DNA-Molekülen nachweisbar sind, oder ob sie sich z.B. in späten Stadien der HBV-Infektion und unter Fortgang der Therapie, auch auf Ebene der HBV-RNA-Replikationsintermediate manifestieren können. Für die Untersuchung der Resistenzmutationen wurde HBV-DNA und HBV-RNA aus Seren von 67 Patienten analysiert, bei denen sich anhand virologischer und biochemischer Parameter eine Reaktivierung der CHB feststellen ließ. Für die spezifische Isolation und Amplifikation von HBV-RNA-Molekülen wurde mit der HPoRACE-PCR eine neue Methode etabliert. Die Mutationsanalyse erfolgte durch Sequenzierung der mittels HPoRACE-PCR amplifizierten Domäne der reversen Transkriptase des HBV-Genoms und anschließender Genotypisierung. Dabei zeigte sich eine Korrelation zwischen der HBV-DNA-Last und dem Nachweis von HBV-RNA-Replikationsintermediaten im Serum (p=0.027). Bei der genotypischen Mutationsanalyse der HBV-RNA-Replikationsintermediate konnte nachgewiesen werden, dass bei bekannter YMDD-Mutation in den HBV-DNA-Molekülen korrelierend auf den HBV-RNA-Replikationsintermediaten entweder Mischpopulationen vorlagen (z.B. M204V/M204wt) oder die Mutation durch den HBV-Wildtyp ersetzt wurde. Antivirale Resistenzmutationen der HBV-Polymerase und deren Variabilität entstehen somit nicht nur im zeitlichen Verlauf der Therapie, sondern sind auch gleichzeitig auf HBV-Replikationsintermediaten, wie auf der HBV-RNA und möglicherweise auch auf der HBV-cccDNA, hinterlegt. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten der Therapie-Entscheidung und Kontrolle.

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