Haprolid inhibits tumor growth of hepatocellular carcinoma through Rb/E2F and Akt/mTOR inhibition

Abstract

Das hepatozelluäre Karzinom (HCC) ist ein zunehmender Tumor mit begrenzten kurativen Therapie Optionen. Neue Strategien sind erforderlich um die Tumorprogression des HCC aufzuhalten. Haprolid ist ein Naturstoff, welcher aus Myxobakterien isoliert wird. Studien haben gezeigt, dass Haprolid zytotoxische Eigenschaften besitzt und gegen Tumorzellen, einschließlich gegen das HCC wirkt. Ziele der aktuellen Arbeit sind die Effizienz von Haprolid an HCC Zelllinien (Huh-7, Hep3B, HepG2) und in einem Xenograft Modell (NMRI-Foxn1nu Mäuse mit Injektion von Hep3B Zellen) molekular zu untersuchen. Eine Therapie mit Haprolid inhibierte signifikant die Zellproliferation, Migration und Invasion in vitro. Haprolid beeinträchtigte die Epitheliale mesenchymale Transition (EMT) via Runterregulation von N-cadherin, Vimentin and Snail. Außerdem wurden HCC Zellen durch eine Inhibition der G1/S transition beeinträchtigt und es kam partiell zur Apoptose. Haprolid führte auch zu einer Runterregulation von Cyclin A, Cyclin B, CDK2, Rb/E2F, Akt/mTOR und zu einer Hochregulation von p21 und p27. Haprolid inhibierte signifikant das Wachstum von NMRI-Foxn1nu Xenograft Tumore. Unsere Ergebnisse zeigen erstmalig, dass Haprolid das Wachstum des HCCin vitroundin vivodurch eine Inhibition des Rb/E2F und Akt/mTOR Signalwegs einschränken kann. Haprolid stellt daher eine neue und erfolgsversprechende Substanz zur palliative Therapie des HCC dar.