Cancer Immunotherapy Requires Interferon-dependent Senescence Induction

Abstract

Immunreaktionen können der Entstehung von Tumoren entgegenwirken indem sie Tumorzellen eliminieren. Eine Ursache für unkontrolliertes Tumorwachstum ist unzureichende Einwanderung von Immunzellen in das Tumormicroenvironment. In dieser Arbeit wurde eine Tumor-Immuntherapie mit tumorantigenspezifischen CD4+ Typ1-T-Helferzellen (TH1) in einem murinen Modell (RIP-Tag2) eines nicht immunogenen Tumors analysiert. RIP-Tag2-Mäuse entwickeln in der zehnten Lebens-woche Inselzellkarzinome und sterben etwa in einem Alter von vierzehn Wochen an Hypoglykämie. Durch bisherige Behandlungsmethoden mit Chemotherapie oder Angiogeneseinhibitoren wurde die Lebenserwartung der Mäuse kaum erhöht, wohingegen eine Immuntherapie mit adoptiv transferierten TH1 Zellen die Lebenserwartung signifikant steigerte. Die Kontrolle der Inselzell-tumoren wurde ohne Zeichen von Zytolyse oder Apoptose erreicht. RIP-Tag2-Tumoren können das Tumorantigen Tag2 den T-Zellen nicht über MHC-II präsentieren, daher scheint ein indirekter Mechanismus für die Tumor-Immunkontrolle verantwortlich zu sein. Durch ex vivo und in vitro Analysen an den Inselzellkarzinomen wurde gezeigt, dass die löslichen Faktoren der TH1-Zellen, die Zytokine Interferon-γ (IFN-γ) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), durch Aktivierung des CDK- (cyclin dependent kinase) Inhibitors p16Ink4a den Zellzyklus blockieren. Die Tumorkontrolle weist grundlegende Merkmale der Seneszenz auf und wurde als Zytokin-induzierte Seneszenz (CIS) in Tumorzellen etabliert. Patienten mit metastasierendem Melanom, werden mittlerweile mit Antikörpern behandelt, die inhibitorische Oberflächenmoleküle von Immunzellen blockieren. Die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB)-Therapie, reaktiviert T-Zellen und bewirkt eine dauerhafte Stabilität bei einer relevanten Anzahl von Patienten. Bestimmung der treibenden Faktoren für die ICB-Resistenz ist von zentraler Bedeutung für die Behandlung von Tumorpatienten. Die Therapie aus TH1 Zellen und ICB erzielte einen signifikant verbesserten Krankheitsverlauf, mit gesteigerter Lebenserwartung und Induktion von CIS in RIP-Tag2-Mäusen, wobei die Therapie nur dann wirksam war, wenn weder die IFN- noch die p16Ink4a-Signale fehlten. ICB-Therapie in einem MYC induzierten B-Zell Lymphom steigerte die Lebenserwartung IFN-abhängig durch CIS über den CDK-Inhibitor p21Cip1. Um festzustellen, ob Seneszenzinduktion auch während der Tumor-Immuntherapie beim Menschen relevant ist, wurden Metastasen von Melanom Patienten analysiert. ICB-therapieresistente Metastasen wiesen Verluste von seneszenzinduzierenden Genen oder Amplifikationen von Seneszenzinhibitoren auf. Im Gegensatz dazu waren diese Mutationen in Metastasen, die auf ICB-Therapie ansprachen, selten. Tumor-Immuntherapie benötigt folglich neben der Abtötung von Tumorzellen auch die Induktion eines stabilen Wachstumsarrests, Seneszenz.