Interactive Visual Analysis of Protein-Ligand Interactions

Abstract

Protein-Liganden Interaktionen spielen eine entscheidende Rolle in vielen biologischen Prozessen, wie der Signaltransduktion, der Genregulation und enzymatischen Reaktionen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen ist von grundlegender Bedeutung und stellt zugleich eine besondere Herausforderung dar, da es sich um ein weites und vielfältiges Gebiet handelt. Um diese Herausforderung zu bewältigen, sind abstrakte und interaktive Visualisierungen erforderlich, welche eine visuelle Analyse ermöglichen, die sowohl ein intuitives Verständnis als auch den Zugang zu komplexen Protein-Liganden Daten erleichtert. Aufgrund ihrer inhärenten dreidimensionalen Natur eignen sich die Interaktionsdaten sowie die Protein- und Liganden-Strukturen besonders gut zur räumlichen Visualisierung. Jedoch werden zur Beantwortung bestimmter Forschungsfragen auch abgeleitete abstrakte 3D- und 2D-Repräsentationen verwendet. Eine interaktive Darstellung des komplexen Protein-Liganden Zusammenspiels ermöglicht tiefere Einblicke in verschiedene Forschungsbereiche. Sie verbessert das Verständnis von Konformationsänderungen von Proteinen, biochemischen Prozessen in und zwischen Zellen, sowie von Krankheitsmechanismen, was in der medizinischen Forschung von zentraler Bedeutung ist. Des Weiteren unterstützt sie die Untersuchung von Liganden-Transportprozessen, z. B. wie sich ein Ligand einer aktiven Stelle eines Enzyms nähert und welche Bedingungen für das Auftreten bestimmter Interaktionsarten erfüllt sein müssen. Dies umfasst zugleich wertvolle Informationen für Protein-Ingenieure und Liganden-Designer, die es ihnen ermöglichen, gezielte Mutationen von Aminosäuren durchzuführen. Diese Veränderungen können die Bindungsaffinität von Protein-Liganden Komplexen verbessern oder katalytische Raten von Enzymen erhöhen, was von entscheidender Bedeutung für Fortschritte in der Biotechnologie und Arzneimittelentwicklung ist.

Die Arbeit befasst sich mit der Entwicklung interaktiver Visualisierungsmethoden zur Untersuchung von Protein-Ligand-Interaktionen, die die Erforschung und visuelle Analyse komplexer als auch großer Datensätze erleichtern. Bestehende kostenlose und kommerzielle Lösungen ermöglichen die Visualisierung von Wechselwirkungen und den beteiligten molekularen Strukturen, jedoch fehlen ihnen spezialisierte Funktionen und Eigenschaften. Sie bieten oft keine oder nur grundlegende Möglichkeiten zur Evaluierung und visuellen Analyse von, z. B. Ergebnissen eines virtuellen Screenings oder Molekulardynamik (MD)-Simulationen an. Des Weiteren sind diese Lösungen nicht darauf ausgelegt, große Datensätze effektiv zu verarbeiten und sie sind in der Regel auf eine detaillierte, liganden-zentrierte Analyse spezialisiert, die häufig eine Betrachtung der Proteinperspektive vernachlässigt. Ein umfassender Ansatz muss jedoch auch die Untersuchung und Analyse von Proteinoberflächen und ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften umfassen, da nicht nur die Form, sondern auch die chemische Komposition mögliche Wechselwirkungen bestimmt.

In dieser Arbeit werden verschiedene Methoden diskutiert, die eine interaktive visuelle Analyse von Protein-Ligand-Interaktionen ermöglichen und das Forschungsfeld aus verschiedenen Blickwinkeln beleuchten. Einzelne Methoden nutzen maschinelles Lernen, um spezifische Strukturmerkmale von Proteinen zur Klassifizierung zu extrahieren. Zusätzlich wird die Proteinstruktur auch zusammen mit ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften betrachtet, was die Suche nach funktionell ähnlichen Proteinen erlaubt. Diese Methoden ermöglichen es, gemeinsame Merkmale von Interaktionen abzuleiten und Bedingungen zu lernen, die für die Bildung bestimmter Interaktionstypen entscheidend sind. Darauffolgend befasst sich die Arbeit mit dynamischen Daten aus der computergestützten Chemie, insbesondere mit Ansätzen zur Visualisierung von MD-Simulationen. Eine Anwendung nutzt dazu eine stark GPU-beschleunigte Umsetzung einer Proteinoberflächen-Visualisierungsmethode, die eine explorative Analyse auf aktuellen Consumer-Computern ermöglicht. Eine weitere Methode verwendet einen Aggregationsansatz, um eine dashboard-ähnliche Darstellung ganzer MD-Simulationen zu erstellen. Sie unterstützt die Identifizierung von Bindungsstellen und der am meisten interagierenden Aminosäuren, die in einem neuartigen Sequenzdiagramm hervorgehoben werden. Außerdem wird zur Untersuchung der Interaktionen auch molekulares Docking betrachtet. Die visuelle Analyseanwendung InVADo wurde so konzipiert, dass sie eine liganden-zentrierte, umfassende Analyse und Evaluierung von Docking-Ergebnissen ermöglicht. Sie lenkt den Fokus der Wissenschaftler zu interessanten Bereichen und unterstützt Benutzer bei der Verifizierung bestehender Hypothesen, indem sie die Ergebnisse durch Post-Docking-Analysen weiter anreichert.

Zudem wurde die Anwendbarkeit und Nützlichkeit der Ansätze mittels Experten- Evaluationen untermauert. Die für die interaktive und visuelle Analyse von Protein-Ligand-Interaktionen entwickelten Methoden, tragen dazu bei, neue Einblicke in die Funktionsweise der molekularen Maschinerie des Lebens zu erhalten und ein differenzierteres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen zu erlangen. Dies ist von entscheidender Bedeutung für die Systembiologie, die Biotechnologie und die pharmazeutische Forschung.

Protein-ligand interactions play a crucial role in many biological processes, including signal transduction, gene regulation, and enzymatic reactions. Understanding these interactions is fundamental and yet challenging since they are a vast and diverse field. To address this, abstract and interactive visualizations are required to enable visual analysis that facilitates both intuitive understanding and access to complex protein-ligand data. Due to their inherent three-dimensional nature, the interaction data and the protein and ligand structures are particularly well-suited for spatial visualization. However, to answer certain research questions, derived abstract 3D and 2D representations are utilized as well. An interactive depiction of the complex protein-ligand interplay provides profound insights into various research areas. It enhances the understanding of conformational changes of proteins, biochemical processes in and between cells, and disease mechanisms, which is pivotal in medical research. Furthermore, it supports the investigation of ligand transport processes, such as how a ligand approaches the active site of an enzyme and which conditions must be fulfilled for certain interaction types to occur. This also comprises valuable information for protein engineers and ligand designers, enabling targeted mutations of amino acids to improve the binding affinity of protein-ligand complexes or to increase catalytic rates of enzymes, which are essential for advancements in biotechnology and drug development.

This thesis focuses on developing interactive visualization methods for studying protein-ligand interactions, facilitating the exploration and visual analysis of complex and large data sets. Existing free and commercial tools provide visualizations of interactions and the molecular structures involved. However, they lack specialized functionality and features, often offering no or only basic capabilities for evaluation and visual analysis, e.g., of results from virtual screenings or molecular dynamics simulations. Furthermore, these solutions are also not designed to handle large datasets effectively, and they are typically specialized in a detailed ligand-centered analysis, frequently neglecting the protein perspective. However, a comprehensive approach also needs to include the investigation and analysis of protein surfaces and their physico-chemical properties, since it is not only the shape but the chemical composition as well that determines possible interactions.

In this thesis, various methods are discussed that enable the interactive visual analysis of protein-ligand interactions and elucidate the field from different points of view. Individual methods use machine learning to extract specific structural features of proteins for classification. In addition, the protein structure is also considered together with its physico-chemical properties, which enables the search for functionally similar proteins. These methods enable deriving common features of interactions and the learning of conditions that are crucial for the formation of certain interaction types. Subsequently, the thesis focuses on dynamic data from computational chemistry, particularly approaches visualizing molecular dynamics simulations. One application uses a highly GPU accelerated implementation of a protein surface visualization method, allowing an exploratory analysis on current consumer computers. A further method uses an aggregation approach to create a dashboard-like presentation of entire molecular dynamics simulations. It supports identifying binding sites and most interacting amino acids, highlighted in a novel sequence diagram. Furthermore, molecular docking is also considered to study interactions. The visual analysis application InVADo was designed to enable a ligand-centered, comprehensive analysis and evaluation of docking results. It guides scientists to areas of interest and supports users in verifying existing hypotheses by enriching the results through post-docking analysis.

In addition, the applicability and usefulness of the approaches were underpinned by expert evaluations. The methods developed for the interactive visual analysis of protein-ligand interactions contribute to gaining new insights into the functions of the molecular machinery of life and to acquiring a more sophisticated understanding of the underlying mechanisms, which is crucial for systems biology, biotechnology, and pharmaceutical research.