Towards the Total Synthesis of Salvinorin A: An Access to Decalones by Rearrangements of Epoxyazulenes

Abstract

The aim of this dissertation was the total synthesis of the hallucinogenic natural product salvinorin A, a κ-opioid receptor agonist which represents an interesting lead structure for novel pharmaceuticals. Through the synthesis of epoxyazulenes and their rearrangement to decalones, access to the core framework of the salvinorins was achieved. Initial rearrangement attempts with Lewis acids proved to be of little promise. In contrast, the 'basically' opposite approach using strong bases enabled an alternative rearrangement: for example, epoxyazulene 127 yielded acyloin 135 via ether cleavage and an acyloin rearrangement. This tandem reaction allowed the preparation of various functionalized analogues of this acyloin, which could be converted into the desired decalones (e.g., 152) by α-deoxygenation. Starting from decalone 152 or the likewise prepared epoxyazulene 148, a total synthesis of salvinorin A appears feasible. In particular, the latter should provide a highly functionalized decalone that is only a few steps away from the target compound. This dissertation presents the challenges within the investigated synthetic routes, the developed solutions, and the remaining final steps.

Das Ziel dieser Dissertation bestand in der Totalsynthese des halluzinogenen Naturstoffs Salvinorin A, der als κ-Opioidrezeptor-Agonist eine interessante Leitstruktur für neuartige Arzneimittel darstellt. Über die Synthese von Epoxyazulenen und deren Umlagerung zu Decalonen wurde ein Zugang zum Grundgerüst der Salvinorine erschlossen. Die Umlagerung mit Lewis-Säuren erwies sich dabei als wenig aussichtsreich. Der gewissermaßen entgegengesetzte Ansatz unter Verwendung starker Basen ermöglichte hingegen eine alternative Umlagerung:

So lieferte etwa das Epoxyazulen 127 – über eine Etherspaltung und eine Acyloin-Umlagerung – das Acyloin 135. Mit dieser Tandem-Reaktion konnten verschieden funktionalisierte Analoga dieses Acyloins hergestellt werden, die sich durch eine α-Desoxygenierung in die gewünschten Decalone (z.B. 152) überführen ließen. Ausgehend vom Decalon 152 oder dem ebenfalls hergestellten Epoxyazulen 148 erscheint eine Totalsynthese von Salvinorin A realisierbar. Insbesondere letzteres sollte einen hochfunktionalisiertes Decalon liefern, das nur wenige Schritte von der Zielverbindung entfernt ist. In dieser Dissertation werden die Herausforderungen innerhalb der untersuchten Syntheserouten, die erarbeiteten Lösungsansätze sowie die noch offenen letzten Schritte vorgestellt.