4-dimensional patient models for evidence-based biological optimization of radiotherapy

Abstract

The present work comprises the three cornerstones of evidence-based "4-dimensional" radiotherapy: biological dose-effect models, probabilistic patient geometry deformation models and methods for evaluation and optimization of accumulated dose-to-moving-tissue in a statistical sense. For this purpose, commonly used static patient models are substituted by novel dynamic patient models.

The application of such precise and comprehensive radiotherapy concepts results in complex, fundamentally different dose distributions. This is only safe if adequate quantitative biological models for dose optimization in the patient exist. Normal tissue complication probability (NTCP) models were applied to clinical data of large patient populations treated for prostate and rectal cancer, and parameters are derived for chronic rectal and acute small bowel toxicity. Potential biases of such models introduced by the treatment technique in terms of specific patterns of dose-volume correlations are discussed and quantitatively investigated with a principal component analysis (PCA) of dose-volume histogram (DVH) data.

Two 4-dimensional geometric modelling approaches for two major types of uncertainties encountered in radiotherapy were developed. For random geometric uncertainties, a PCA of organ geometry samples proves an efficient method to create statistical surrogate models that summarize the complex biomechanical processes involved in patient-individual organ motion in terms of deformation eigenmodes. The method was applied to the problem of internal motion of prostate, rectum and bladder as relevant for pelvic radiotherapy. For modelling of quasi-periodic respiratory motion, a fast and accurate deformable registration algorithm was developed as central tool for the creation of probabilistic thorax models based on 4D respiration correlated CT image information. The algorithm performs rigid registrations for a large number of small subregions and introduces a new, physically motivated regularization scheme on the basis of an automatic assessment of local registration quality.

Ultimately, a clinically feasible implementation of 4D-intensity modulated radiotherapy (IMRT) is presented that realizes biological optimization of the expected dose-to-moving-tissue by explicit optimization in multiple instance geometries. The algorithm makes use of an advanced semi-analytical pencil-beam algorithm in combination with Monte Carlo dose computation to accurately determine the physically deposited dose in the moving tissue elements of dynamic patient geometries. Based on a planning example of free-breathing treatment of moving lung tumors, 4D-IMRT is shown to perform similar to gated treatment and thus constitutes an more efficient alternative to gating without prolonged treatment times. Finally, a clinically relevant application of 4D-evaluation is described in terms of a study comparing the robustness against organ motion of different intensity modulated prostate planning approaches for photon and proton irradiation.

Summarizing, the developments presented in this work render evidence-based 4D-radiotherapy as comprehensive and powerful generalization of current static patient geometry approaches. This is an important step to a new paradigm that accounts for the dynamic nature of patient treatment.

Die vorliegende Arbeit umfasst die drei Grundpfeiler evidenzbasierter "4-dimensionaler" Strahlentherapie: biologische Dosis-Wirkungs-Modelle, probabilistische Deformationsmodelle der Patientengeometrie sowie Methoden zur Evaluation und Optimierung der vom sich bewegenden Gewebe akkumulierten Dosis in statistischen Sinne. Im Zuge dessen werden klassisch verwendete statische Patientenmodelle durch neuartige dynamische Patientenmodelle ersetzt.

Die Anwendung derartig präziser und umfassender Strahlentherapie-Konzepte führt zu komplexen, fundamental andersartigen Dosisverteilungen. Dies ist nur dann medizinisch unbedenklich, wenn entsprechende biologische Modelle für die Dosisoptimierung im Patienten vorhanden sind. Modelle, die die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen in gesundem Gewebe beschreiben, wurden auf klinische Daten grosser, an Prostata- und Rektalkrebs behandelter Patientengruppen angewendet. Dadurch konnten Modellparameter für chronische Rektal- und akute Dünndarm-Nebenwirkungen bestimmt werden. Mögliche systematische Fehler solcher Modelle, die in Form spezifischer Dosis Volumen-Korrelationen auf die Behandlungsmethode zurückzuführen sind, werden diskutiert und quantitativ mittels einer Hauptkomponentenanalyse (PCA, von engl. principal component analysis) von Dosis-Volumen-Histogramm-(DVH)-Daten untersucht.

Es wurden zwei Ansätze zur "4-dimensionalen" geometrischen Modellierung für zwei in der Strahlentherapie auftretende Unsicherheiten entwickelt. Für zufällige geometrische Unsicherheiten erweist sich die Anwendung einer PCA auf Stichproben von Organgeometrien als effiziente Methode, statistische Ersatzmodelle abzuleiten, die die komplexen biomechanischen Vorgänge patientenindividueller Organbewegung in Form von Deformations-Eigenmoden zusammenfassen. Diese Methodik wurde auf das für Beckenbestrahlungen relevante Problem interner Organbewegungen von Prostata, Rektum und Blase angewendet. Zur Modellierung quasi-periodischer Atembewegungen wurde ein schneller und genauer Algorithmus zur elastischen Bildregistrierung entwickelt. Als solcher dient er als zentrales Element beim Erstellen probabilistischer Thoraxmodelle, die auf 4D-atemkorrelierten CT-Bildinformationen basieren. Der Algorithmus führt starre Registrierungen für eine grosse Zahl kleiner Bild-Teilbereiche durch. Dabei kommt ein neues, physikalisch motiviertes Regularisierungsschema auf Basis einer automatischen Klassifizierung der lokalen Registrierungsgüte zum Einsatz.

Schliesslich wird eine klinisch praktikable Implementierung von 4D-intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) präsentiert, welche die biologische Optimierung des Erwartungswertes der Dosis im bewegten Gewebe realisiert. Dies wird durch explizite Optimierung in mehreren Geometrieinstanzen erreicht. Der Algorithmus benutzt einen anspruchsvollen semi-analytischen Nadelstrahlalgorithmus in Verbindung mit einem Monte-Carlo Dosisberechnungsverfahren, um die physikalische Dosisdeposition in den beweglichen Volumenelementen der Gewebematrix dynamischer Patientengeometrien präzise zu bestimmen. Anhand eines Planungsbeispieles für die Bestrahlung bewegter Lungentumore unter freier Atmung wird gezeigt, daß 4D-IMRT ähnlich gute Ergebnisse wie atemgetriggerte Bestrahlung erzielt. Es kann deshalb als effizientere Alternative zu atemgetriggerter Bestrahlung ohne verlängerte Behandlungszeiten angesehen werden. Zusätzlich wird eine klinisch relevante Anwendung für 4D-Evaluation in Gestalt einer Studie beschrieben, in der verschiedene intensitätsmodulierte Planungsmethoden für Prostatabestrahlung mit Photonen und Protonen hinsichtlich ihrer Robustheit gegenüber Organbewegung verglichen werden.

Zusammenfassend zeigen die in dieser Arbeit vorgestellten Entwicklungen, daß evidenzbasierte 4D-Strahlentherapie eine umfassende und leistungsfähige Verallgemeinerung gegenwärtiger, auf statischen Patientengeometrien beruhenden Verfahren ist. Dies ist ein wichtiger Schritt hin zu einem neuen Paradigma, welches dem dynamischen Charakter der Bestrahlung von Patienten Rechnung trägt.