Role of Akt2 and SGK1 in Regulation of Dendritic Cells

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-70245
http://hdl.handle.net/10900/49945
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2013
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biologie
Advisor: Lang, Florian (Prof. Dr. Dr.)
Day of Oral Examination: 2013-09-03
DDC Classifikation: 570 - Life sciences; biology
Keywords: Immunsystem , Dendritische Zelle
Other Keywords: Dendritische Zellen , SGK1, Akt2
Dendritic cells
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

In der vorliegenden Studie wurde die Rolle des Phosphoinositol 3 Kinase (PI3K) Signalweges in der Regulation der Funktion Dendritischer Zellen untersucht. Dendritische Zellen sind Antigen-präsentierende Zellen, welche einen Link zwischen angeborener und adaptiver Immunität herstellen und für die Aktivierung von spezifischen T-Zellen erforderlich sind. Das gegenwärtige Projekt konzentriert sich auf die mögliche Regulation der Dendritischen Zellfunktion durch zwei PI3K-abhängige Kinasen, Akt2; und die Serum- und Glukokortikoid-induzierbare Kinase-1 (SGK1), welche 55% identische Kinasedomänenregion besitzen. Einerseits ist es bekannt, dass Akt2; für Makrophagen und für die Migration Dendritischer Zellen erforderlich ist. Jedoch ist der involvierte Mechanismus noch weitgehend unerforscht. Andererseits wird die Migration Dendritischer Zellen vom Ca2+ Signalweg: reguliert. Zusammenfassend kann man sagen, dass Akt2 die IP3R2 Transkription in Dendritischen Zellen hochreguliert. Dies geschieht wahrscheinlich über eine Erhöhung der ETS1 Expression, wobei es wahrscheinlich zu einem stimulierenden Effekt von Akt2 auf die Migration Dendritischer Zellen führt. Die Aktivität von PI3K hemmt die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen in Dendritischen Zellen. Diese Hemmung wirkt limitierend auf die übermäßige T-Helfer (Th1) Polarisation. Wenig ist über den Mechanismus der PI3K-vermittelten Unterdrückung in Dendritischen Zellen bekannt. In der vorliegenden Studie soll untersucht werden, ob SGK1 als ein negativer Regulator in der Funktion Dendritischer Zellen, der PI3K nachgeschaltet, fungiert. Diese Untersuchungen weisen auf eine wichtige Rolle von SGK1 in der Regulation der Funktion Dendritischer Zellen hin. Dies zeigt auf, dass SGK1 ein wichtiges Element in der Vernetzung zwischen angeborener und adaptiver Immunität ist. Eine erhöhte Phosphorylierung von NDRG-1 in SGK1 defizienten Dendritischen Zellen führt wahrscheinlich zu einer nukleären Lokalisation von NF-kB und im Anschluss zu einer erhöhten Reifung und IL-12 Produktion Dendritischer Zellen.

Abstract:

The present study investigates the role of Phosphoinositide 3 kinase (PI3K) pathway in the regulation of dendritic cell (DC) functions. DCs are antigen-presenting cells that provide a link between innate and adaptive immunity and are required for initiation of specific T cell-driven immune responses. The present project concentrates on the possible regulation of DC functions by two PI3K-dependent kinases, Akt2; and serum- and glucocorticoid-inducible kinase-1 (SGK1), which share 55% identity in their kinase domain regions. Akt 2; is known to be required for macrophage and DC migration, though the involved mechanisms remained undefined. On the other hand, DC migration is governed by Ca2+ signaling. In the present study, we addressed the mechanisms of Akt2-dependent DC migration by studying the possible involvement of Akt2 in Ca2+ signaling. In conclusion, Akt2 upregulates IP3R2 transcription in DCs, presumably by enhancing the expression of ETS1 and this effect may underlie the stimulating effect of Akt2 on DC migration. On the other hand, PI3K activation suppresses proinflammatory cytokine production in DCs, which limits excessive T helper (Th1) polarization. Little is known about the mechanisms of PI3K-mediated suppression in DCs. The present study explored whether SGK1 can act as a negative regulator of DC functions downstream from PI3K. These observations point to an important role of SGK1 in the regulation of DC functions and thus disclose a novel element in the cross-talk between innate and adaptive immunity. Impaired phosphorylation of NDRG-1 in SGK1-deficient DCs may underlie enhanced nuclear localization of NF-k;B and, accordingly, increased maturation and IL-12 production.

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