Auswirkung von Tyrosinkinase-Inhibitoren auf die Entwicklung und Funktion von in vitro generierten dendritischen Zellen

Abstract

Zusammenfassend konnten die in dieser Arbeit durchgeführten in vitro Studien einen grundlegenden Mechanismus zur Ausbalancierung aktivierender und inhibierenden Signale in humanen moDZ aufdecken. Je nach Aktivierung oder Inhibierung des PI3K/Akt/GSK3-β-Signalwegs, entwickeln sich moDZ zu immunstimulierenden oder tolerogenen DZ. Hierbei wird ein Großteil der immuninhibierenden Eigenschaften der tolerogenen moDZ durch die Expressionssteigerung des immuninhibitorischen Transmembranprotein Osteoactivin (OA) hervorgerufen. Es konnte gezeigt werden, dass die Inhibition des PI3K/Akt-Signalwegs durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder Interleukin (IL)-10 zur Aktivierung der „Glycogen synthase kinase 3 beta“ (GSK3-β) und der darauf folgenden Aktivierung des „Microphthalmia-associated Transcription Factor“ (MITF) führt. Nachdem MITF aktiviert wurde, transloziert der Transkriptionsfaktor (TF) in den Zellkern und sorgt hier für eine Steigerung der OA Transkription. Dies führt schließlich zu einer stark reduzierten T-Zell-Stimulationsfähigkeit der moDZ, die jedoch durch OA-blockierende Antikörper (AK) oder rekombinantes Syndecan (SD)-4 wieder hergestellt werden konnte. Umgekehrt führt die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalweges durch „Toll-like Receptor“ (TLR)-Liganden wie Lipopolysaccharid (LPS) und „Polyinosinic:polycytidylic acid“ (Poly(I:C)) oder inflammatorische Zytokine wie „Tumor Necrose Factor“ (TNF) und „Interferon gamma“ (IFN-γ) zur Inhibition von GSK3-β durch Akt. Dadurch wird MITF nicht mehr aktiviert wodurch auch keine Transkription von OA mehr erfolgen kann. Gleichzeitig kommt es zur Ausreifung der moDZ, was wiederum zu einer sehr guten T-Zell-Stimulationsfähigkeit der moDZ führt. Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit der physiologischen Funktion dendritischer Zellen, welche je nach Bedarf eine T-Zell-Antwort auslösen oder inhibieren sollen. Die hier Erzielten Ergebnisse könnten gleich in mehreren Bereichen klinisch signifikant sein. Zum einen könnte die Aufdeckung eines grundlegenden Mechanismus zur Induzierung tolerogener moDZ in der Behandlung von Transplant-Wirt-Reaktionen oder Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Zum Anderen sollte auf Grund unserer Ergebnisse bei zukünftigen Kombinationstherapien aus TKI Behandlung und DZ-basierter Immuntherapie, eine Inhibition der OA-Expression oder -Funktion zur Wirksamkeitssteigerung der Behandlung in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus ist mit Hilfe unserer Studien nun eine relativ gezielte Kontrolle der OA-Expression möglich wodurch der „Immunescape“ OA-exprimierender Tumoren verhindert werden kann oder die Wirksamkeit von auf OA ausgerichteter Immuntherapien verbessert werden könnte.